诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“劳模”情结在心灵深处开花——评水运宪长篇小说《戴花》******

　　作者：李掖平（山东师范大学教授）

　　水运宪的长篇小说《戴花》（湖南文艺出版社2022年10月出版），秉持现实主义文学的审美价值取向，紧扣当下社会生活砥砺前行、搏击进取的现实律动，历史视域、社会角度、个人生命体验错综交织，正德大义的庄重言说与雅俗共赏的生动表达有机结合，通过一个普通工人竭尽一生全力以赴争当劳模的故事文本，书写了一曲中国机械工业不断走向强盛的时代壮歌。小说聚焦某高校机械制造专业的一批大学生分配到德华电机制造总厂参加工作的历史事件，多维度地再现了二十世纪六七十年代基层普通工人任劳任怨干工作、争先恐后当劳模、孜孜以求钻研技术革新的曲折历程，从中国电机制造工业技术革新的一个侧面，钩沉出中华民族在困厄中破旧立新、求变图强、砥砺拼搏的历史发展逻辑，进而构建起一个兼具广度、力度和深度的宏大主题。《戴花》将潜藏在故事情节和人物性格中的中华民族“英雄情结”的历史基因、文化血统和蓬勃向上“精气神”生动可信地呈现出来，深刻揭示中国工业强劲发展的合理性与必然性，充分敞开了一部现实主义力作的史诗性价值与意义。

工人劳模 林笑初绘

　　《戴花》采取的是一种由一条主线勾连起多条副线的拧绳式框架结构。叙述主线始终沿着“我”（杨哲民）和师傅莫正强之间的工作、生活和师徒关系的叙述路向，讲述莫师傅孜孜以求争当劳模的故事。而包括“我”和同学们的友情、“我”和姜红梅的爱情、同学们之间发生的各种事件、段一村和吴启军的师徒关系、师傅莫正强的家庭生活、师傅与许多人的或交好或纠结或误解或抵触的复杂关系等多条叙述副线，则沿着“花开数朵、各表一枝”的轨迹，以或顺序、或倒叙、或插叙、或碎片拼贴的方式向前推进。这种多线索、多层次此起彼伏的交叉描写，始终紧扣各种矛盾冲突、紧贴人性内在肌理有条不紊地展开，既强化了小说文本杂树生花、起伏跌宕的故事性，又敞开了前有伏笔、后有照应的可读性和感染力。情节的推进并不过多依靠大起大落的陡转，却以生活、生产、爱情等日常细节的细腻刻画，有效触发了读者因真实生动而心生敬意的同频共情。事件和场景的描述具有鲜明的画面感，人物对话富有鲜明的时代特色，又洋溢着鲜活的日常生活气息，也不乏朴素遒劲、外简内丰的古典神韵。

　　小说对莫正强形象的塑造，不是按照对英雄人物进行高度提纯的类型化模板展开的，而是紧扣作为一个普通工人的莫师傅倾尽全力“当劳模”的执着心念和执拗性格，以扁平性和立体性互融互衬的手法，既多角度地写出了其心底纯粹、敦厚善良、真诚待人的优良品性，亦不回避其时而显露出的一些小卖弄、小表演、小狡黠甚至小虚伪等缺点。一方面，为当劳模，身为车间主任的莫师傅以工厂为家，以诚相待车间工友和徒弟，抢干重活儿、累活儿、脏活儿，虽然一连几年与劳模荣誉擦肩而过，仍然不气馁、不泄劲，一如既往地埋头苦干，每逢节假日就主动申请加班值班，不辞辛苦、不计报酬，拼出了一身病也毫无怨言，直到最后倒在车间的“冲天炉”前，以“点……点火”的嘶哑吼叫定格了生命的最后一刻。另一方面，为当劳模，莫师傅也时常闹出一些高调摆姿态、可笑又可爱的小把戏，如为引起厂领导和其他车间工友对他连早饭都顾不得吃就到车间来干活之事的关注，他故意让妻子连续几天大张旗鼓地到车间来送早饭，边走边大声埋怨“这个死东西清早就往车间跑，早饭也不吃”。为增强自己的良好形象，他想营造家庭和睦的氛围，而妻子恰好正在和他闹矛盾甚至叫嚷要离婚，他就软硬兼施动员“我”去当说客，力劝师母别在评劳模的关键时刻“掉链子”。他甚至还做过一件偷钱的错事：当市里已通过他的申报材料，要派出验收组来车间和家里考察时，他竟然鬼使神差地偷拿了一位工友的十元钱。按理说这事儿谁都不知道，而且还已全部送还，可莫师傅却始终过不去这道心坎，觉得自己做了一件丢人丢脸的丑事。于是在验收会即将结束、验收组负责人宣布“莫正强同志已正式确定为我们全市的劳动模范”时，莫师傅却突然坦白自己曾偷过钱这件事，并声明自己没脸要这个劳模称号，致使即将到手的劳模殊荣再次泡汤。大家都埋怨他太实在、对自己太苛刻，莫师傅却说，他要争当的劳模必须是干干净净的，不当众说出自己这件丑事心里不踏实。尽管莫师傅直到生命终结也没当上劳模（小说结尾处提示，莫师傅被追授为全市劳动模范），但其不忘初心、敬业爱岗的人格华彩却是那般的灼目闪亮。

　　正是这种具有鲜明现实指向性与写真纪实意义的描写，契合人情、人心、人性的内在肌理，滤掉了粗简的直白和浮夸的修饰，剔除了影响文学性的所有泥沙，既真实可信又接地气，使读者深切感受到德华电机厂这片文学“风景”中的灵魂跃动与人性交响，标识出作者塑造人物手法的多样性和纯粹白描手法背后的深厚文学功力。

　　作者对人物塑造欲扬先抑手法的娴熟运用，撑开了小说引人入胜的艺术张力。《戴花》明明是对莫师傅和以莫师傅为代表的普通工人群体的赞颂，却并未从开始就对其一路褒扬，而是首先从相反的贬抑处落笔。先写“我”对师傅的失望与不满，嫌弃他从相貌到气质都乏善可陈：“两只眼袋下面长着胡须。”“胡子很稀疏，东一撮西一撮胡乱生长。而且黑少白多，灰不溜秋就跟从来没用肥皂洗过似的。”说话絮叨且口气难闻，似乎从来不刷牙。尽管师傅对收“我”为徒颇为自豪，亲切地称为“民儿”，“我”心里却很是不屑和疏远。后来在日常工作中，师傅为人的善良坦荡、心地的干净纯洁和对工作的兢兢业业，使“我”逐渐感受到其人品和性格的内在魅力，进而愿意和他亲近，愿意追随他勤奋努力，最终从心底深处生发出对他的真诚爱戴与礼敬。其他人物也大都是采用欲扬先抑手法塑造完成的。“我”对师傅的情感形成起伏跌宕的鲜明对比，表征出“文似看山不喜平”的艺术蓄势手法之魅力。

　　《光明日报》（ 2023年01月11日 14版）