诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
七旬修鞋匠 十四年资助百余名贫困生******
遇见你丨七旬修鞋匠 十四年资助百余名贫困生
江苏省淮安市的王建荣，是一名修鞋匠，今年77岁的王大爷，3岁时患病导致下肢残疾。为了养活自己，他自学修鞋手艺，自食其力。
尽管收入微薄，但王建荣老人14年来陆陆续续将修鞋攒下来的积蓄捐献给了地震灾区居民，累计捐款8万多元，先后资助了100多名贫困学生，他的身残志坚和爱心善举感动了很多人。今天的遇见你，就让我们一起走近这位身残心善的修鞋老人。
一大早，王建荣的修鞋摊刚开门不久，老顾客们就纷纷上门，不大的修鞋铺，渐渐热闹了起来。汪阿姨是老顾客，自从王建荣搬了地方，她几经辗转打听，终于找到了老人新开的铺位。
顾客 汪谊华：我们在他家修鞋子有二十多年了，人服务非常客气。他手艺可以，他这个人真好，像有人着急了，口袋一掏没带钱，他说没事啊，大姐你拿走。
今年77岁的王建荣大爷，3岁时因患小儿麻痹导致下肢瘫痪。1962年，17岁的他随父母，作为知青，从上海来到淮安区淮城镇闸北村落户。为了不给家里增加负担，他自学修鞋手艺，并在老淮安城的镇淮楼路上，摆了一个修鞋摊，从此开始了46年的鞋匠生涯。这辆破旧的手摇车，是王建荣亲自设计的，如今这辆锈迹斑驳的“老伙计”，不仅是他的出门走路的“双腿”，更是他赖以生存的“饭碗”。
王建荣：有了它我就可以来回跑了。控制方向也可以控制动力。这就是我的工具箱，我所有摊位上需要用的东西，都摆在这上头。原来没有这个小屋的时候，我所有做的东西，都来回背，一天来回背四遍。这个摆东西的设计都是我自己设计的。这个车跟我很有感情了，我现在离了它不行，它现在就是我的动力，离了它我废人一个。
几十年的风霜岁月，几十年的修修补补，将王建荣的一双手变得粗糙，手指关节突起变形，一双因残疾而无法行走的腿，每逢刮风下雨，总是钻心地疼，但是老人那颗善良而火热的心，却见不得别人吃苦受困。2008年，汶川地震，看到电视上一幅幅灾后画面，他坐不住了，带着一张张零钱以及存折“凑”出来的4000块钱，赶到了当地的红十字会。当听说王建荣要捐出4000元时，工作人员深深地被眼前这位残疾老人感动了。
王建荣：人家很客气跟我讲，老爹你有什么事情？我说我想捐款，他一愣，你要捐多少啊？我就举4个手指头，别的话也没说，因为那块人很多。捐40啊？不。400啊？不。不是的。那你捐多少？我说捐4000，但是我跟你说开了，我不记名，不要你们宣传。不要登报纸，我就这三样条件。
“靠自己做慈善”，这意味着王建荣捐出的每一笔善款，都来自这一笔笔不起眼的修鞋钱。早上七八点开始修鞋，晚上五六点左右收工，一天最多修几十双鞋，一双鞋的“利润”只有块把钱。
王建荣：现在许多年轻人消费观念变了，都有钱了，要好看，稍微坏了一些就不要了，现在修鞋子的基本都是中年人、老年人。一天三十、二十也有，五六十、七八十也有，这个东西很难说，有时候有，有时候没有生意，一个月的话有一千几百块钱，还是弄得到的。平均三四十、四五十块钱一天还是有的。
汶川地震4000元、雅安地震2000元、鲁甸地震2000元、给村里特困户捐款捐物、长期资助贫困学子，累计帮扶特困学生100多人，王建荣用一针一线的微薄收入，在短短十四年间，累计捐款8万多元。老顾客王国梁老先生，与王建荣相识多年，谈起老友无私捐助的善举，老人家打心眼里感到敬佩。
顾客 王国梁：像现在给你弄一个鞋子，整个针线全部上的话，也不过才十来块钱，像我这个弄弄的话，他有时候都不收钱。有时候收个块把两块钱，但是他点点滴滴攒下来七八万，像一般人家，像他这样的生活困难的人家，也属于一笔巨款了。
将心比心 帮助别人快乐自己
王建荣老人捐出的每一分钱，都来自一笔笔不起眼的修鞋钱。修一双鞋的也就赚个块把钱。四十多年的修鞋生涯，王建荣也吃了不少苦。这一路，他也受到过社会各界的帮助。所以感同身受，当别人遇到困难的时候，老人总是愿意伸出援手。
这么多年，王建荣老人凑好钱了就会到当地的慈善总会捐款，一来一去之间，不断传递着爱心善举。而许多受资助的学生也早已把他当作了亲人。临近春节，老人资助过的大学生杨文婧，给他打来了视频电话。
临近春节，王建荣曾资助的大学生杨文婧，给王大爷打来了视频电话，向王大爷问好。
受资助的学生 杨文婧：爹爹好，现在天冷了，一定要注意保暖，保重身体。特别感谢爹爹之前对我的资助。
王建荣：你马上毕业了，走向社会了，有工作了，要更好地团结同志，去做自己力所能及的工作，看到有困难的人，你再去帮助别人，就是对爹爹最好的回报了。
六年前，在一次偶然的捐资助学活动中，杨文婧与王建荣大爷结缘，从她上高中起，老人每年固定给她资助2000元，作为学费和生活费。
受资助的学生 杨文婧：要毕业走上工作岗位的话，我也会继续像王爷爷学习，像王爷爷一样把这份爱传递下去，尽己所能地去帮助和我一样的家庭贫困的学子完成学业。
临近春节，王建荣早早赶到当地的慈善总会进行捐赠。五块、十块、一百块……他仔细数着自己劳动所得，将近一段时间积攒的五百元交给工作人员。
淮安市淮安区慈善总会工作人员 衡志慧：王大爷他每年都来，来了就是帮助一些贫困生，或者贫困家庭，人家需求的他都会来捐一点。他每次来的时候，钱都要放在他那个旧包里，那个旧包真的用了很多年了，每次来都是那个旧包，其实他的衣服穿得也很旧的，他真正是很节俭的一个人。
这些年，王建荣的爱心善举，被越来越多人知晓，越来越多热心公益的爱心人士，将涓涓细流汇聚成爱心星星之火。
淮安市淮安区慈善总会募捐部部长 张福淮：王大爷的爱心行动，感染了他身边的人，这种爱心的活动一个接一个，做慈善的人更多了。
最近天气寒冷，王建荣原先户外临时摊点，没有任何遮挡，刮风下雨不方便。了解到王大爷的实际困难，城管队员周学礼骑上电瓶车，带着老人走街串巷，寻找新的地点。经过一个多星期的寻找，最终给他在当地的一所中学门口，找到了一处合适的位置，安排了如今的这个爱心小铺。
淮安区城管执法大队大队长 周学礼：下一步我们把这个爱心小屋再提升一下，夏天给他屋里装个风扇，冬天有电了再给他弄个取暖器，我们一起把这个温暖传递下去。
傍晚五点半，路灯渐渐亮了起来，王建荣也结束了自己一天辛勤的工作，收拾收拾工具，骑上自己的手摇车，回到家中。
王建荣：这个事情我会永远地做下去，做到我自己不能赚钱了为止。我帮助了他人，但是我自己心情好，也可以这么说帮助别人快乐自己。
心中有光 朴素的生活也幸福
修一双鞋，几元钱。而王大爷却能在14年间累计捐款8万多元，算下来每年就是几千元。必须说的是，这笔钱，攒得不容易！这笔账里，有王大爷的勤劳，也有他的节省，更有他不求回报的爱心。
王大爷的手艺是修鞋，修好了鞋，穿鞋的人就更好走路。而王大爷的爱心，也让更多人，特别是更多孩子的人生路，走得更平坦、更温暖。
而在王大爷无私帮助其他人的时候，王大爷的身边，也有很多人在关注他、帮助他、加入他。
王大爷的日子，其实如果用物质来衡量，并不算大富大贵，但是，有养活自己的手艺、有相濡以沫的爱人，心中有温暖的光，这样的日子，就是幸福的。
(总台记者 杨滢 黄成 孙晓璐 周俊 韩磊 淮安台)
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